产品描述:
PKI-402是一种有效的，pan-PI3K/mTOR双重抑制剂，靶向作用于PI3Kα/β/γ/δ和mTOR，IC50分别为2 nM/7 nM/16 nM/14 nM和3 nM，也有效作用于PI3Kα突变型E545K和H1047R。
体外研究:
相当于对野生型PI3Kα的IC50，PKI-402抑制E545K和H1047R PI3Kα突变型，IC50为3 nM。在一组236人蛋白激酶中，PKI-402仅对C-Raf和B-Raf表现出抑制活性，IC50为7 μM，而对所有其他激酶表现出很低的活性，IC50 > 10 μM。PKI-402抑制人肿瘤细胞系的生长，IC50为6-349 nM。一致地，PKI-402抑制PI3K和mTOR效应蛋白的磷酸化作用，尤其在T308和S473上磷酸化的Akt (p-Akt)，IC50分别为<10 nM和<30 nM。PKI-402抑制PRAS40在T246上的Akt磷酸化作用，IC50<30 nM，并抑制ENOS在S1177上和GSK3α/GSK3β在S9/S21上的Akt磷酸化作用，IC50<10 nM。在MDAMB-361，一个含有突变体PI3K-α (E545K)和高水平Her2受体的乳腺肿瘤细胞中，PKI-402治疗诱导产生裂解的poly(ADP-ribose)聚合酶(PARP)，一种细胞凋亡的标志物。低于10%的MDAMB-361细胞在0.3 μM (或更高) PKI-402下暴露24小时仍然具有活性。
体内研究:
在MDA-MB-361肿瘤中，单剂量PKI-402 (100 mg/kg)抑制Akt磷酸化(在T308上)，并诱导裂解PARP。在正常组织中(心脏和肺)中，PKI-402 (100 mg/kg)对p-Akt具有最小的作用，没有可检测的裂解PARP。同样的，PKI-402在100 mg/kg (每天一次，给药5天，一个周期)剂量下使初始肿瘤体积从260 mm3降低到129 mm3，并在70天内防止MDA-MB-361中肿瘤再生长。25 mg/kg和50 mg/kg 的PKI-402显著抑制A549肿瘤在裸鼠体内的生长，PKI-402在100 mg/kg (daily for 5 days, one round)剂量下引起U87MG的肿瘤生长显著(P < 0.01)减少。
中文别名:
1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-D]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
物化属性:
密度：1.43