产品描述:
Palbociclib (PD0332991) Isethionate是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂,无细胞试验中IC50为11 nM/16 nM,对CDK1/2/5,EGFR,FGFR,PDGFR, InsR等没有抑制活性。Phase 3。
特性:
PD 0332991治疗多种癌症,特异性抑制CDK4/6,是第一种有前途的抑制剂。
体外研究:
PD 0332991对CDK4/6具有绝对选择性,对其他CDKs几乎没有抑制活性。PD 0332991作用于MDA-MB-435乳腺癌细胞,有效降低Rb在Ser780 和 Ser795位点磷酸化,IC50分别为66 nM和63 nM。PD 0332991通过抑制细胞进入S期,有效抑制细胞生长,抑制 DNA复制。PD 0332991抑制胸苷渗透进Rb阳性人类乳腺癌(如MDA-MB-435, MCF-7), 结肠癌 (H1299), 和肺癌(Colo-205) 及白血病(CRRF-CEM和K562)的DNA中,IC50值为0.04-0.17 μM。PD 0332991显著增强MDA-MB-453在G1期的百分比。[1]PD 0332991作用于CD138+原发性骨髓瘤细胞,初级非转化的B细胞,MM1.S和CAG HMCLs细胞系,抑制Rb磷酸化,IC50分别为 <0.1 μM, 0.05 μM, 和 60-70 nM。PD 0332991作用于CD138+原发性骨髓瘤细胞和初级非转化的B细胞,诱导细胞停滞在G1期。PD 0332991诱导MM1.S细胞停滞在G1期,IC50为~0.05 μM。[2]PD 0332991优先抑制Luminal雌激素受体阳性(包括HER2阳性)人类乳腺癌细胞系。PD 0332991作用于大部分敏感的细胞系,促进pRb和cyclin D1基因表达,且降低CDKN2A(p16)基因表达。PD 0332991作用于条件性抗ER抑制的细胞系,增强对Tamoxifen的敏感性。
体内研究:
PD 0332991(150 mg/kg)作用于Colo-205结肠癌移植瘤,诱导肿瘤快速衰退,肿瘤生长相应延迟。PD 0332991(150 mg/kg)作用于MDA-MB-435乳腺癌,诱导全部肿瘤停滞和杀死细胞。PD 0332991(150 mg/kg)处理携带SF-295胶质母细胞瘤,和ZR-75-1乳腺癌和PC-3前列腺肿瘤模型(完全抑制肿瘤生长)的小鼠,显著诱导肿瘤衰退。PD 0332991 (150 mg/kg)处理 MDA-MB-435乳腺癌超过24小时,抑制Rb在Ser780位点磷酸化。PD 0332991(150 mg/kg)处理Colo-205 移植瘤,下调四种E2F调节的基因CDC2, CCNE2, TK1, 和 TOP2A表达。[1]PD 0332991也快速抑制骨髓瘤生长。